骨病

自从1844年第一次认识骨髓瘤以来，异常M蛋白的存在就和骨破坏联系在了一起。直到最近才弄清楚具体的发病机制。第一条线索就是在骨破坏的局部同时存在骨髓瘤细胞和异常增多的破骨细胞。从观察到骨髓瘤细胞能够产生破骨细胞刺激因子（OAFS）到进一步分辨出局部细胞活素例如IL-1β，IL-6，TNF-α及-β；化学因子例如MIP-1α；细胞-细胞粘附因子包括avβ3黏合素分子，以上均能够增加破骨细胞数量和活性，骨病的发病机制被逐渐揭开。最近，人们发现了一种被叫做RANK配体（RANKL）的物质，它是破骨细胞活性的重要调节因子。目前有研究在评估特异性RANKL抑制剂的临床疗效，它们被命名为RANK.Fc和OPG，已经被批准用于实验室研究和早期临床试验。

一个全新的发现是由Little Rock group 观察到的溶骨性病变与局部产生的一种叫做DKK-1蛋白有关。这将是另一新的靶向治疗的靶点。

除了破骨细胞被激活以外，骨髓瘤骨病另一特征为成骨细胞受到抑制，后者对新骨的生成和骨重建尤其重要作用。破骨细胞和成骨细胞相互平衡才能有正常的骨重建和修复。关于骨髓瘤这一平衡被打破的机制正在进行研究。HMG-CoA还原酶抑制剂可以增加成骨细胞活性，促进骨重建是一个重要的新发现。此外，万珂也表现出了促进骨重建的作用，同时它还是一种抗骨髓瘤药物。有关这些药物在治疗骨髓瘤中的作用正在进一步研究。

贫血

贫血是骨髓瘤的特征性表现。尽管骨髓红系造血前体细胞受到排挤毫无疑问是引起贫血的原因，但骨髓微环境中的细胞活素和粘附分子特异性地抑制红细胞的生成，是一种更实用的解释。

表格2 病理生理学架构

TNF-α已被证实可以抑制EPO的生成。然而，活跃的骨髓瘤由于各种因素复杂的相互作用，不仅仅导致贫血，还可以导致中性粒细胞减少，有时导致血小板升高或减少。白介素-6（IL-6）是引起血小板升高的主要因素。嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞也可以升高。成功的治疗骨髓瘤和应用EPO可以改善贫血症状。

肾功能损害

肾功能损害是骨髓瘤病人常见的并发症。然而，这并不意味着每个病人都有肾损害。有些病人，骨髓瘤蛋白，尤其是本周氏轻链可以导致肾功能损害，具体发病机制包括由于大量轻链沉淀导致肾小管损害，骨髓瘤蛋白沉积导致的淀粉样变性，以及由于选择性的肾小管损害导致的Fanconi综合征。Fanconi综合征是一种选择性的肾小管损害，有大量氨基酸和磷酸盐泄露至尿中，进一步引起代谢性骨病。

其它引起多发性骨髓瘤肾功能损害的重要因素还包括血钙和尿酸水平升高，感染，以及一些药物，例如肾毒性抗生素，非甾体类类药物（NSAIDS）及诊断研究所用的造影剂。一项重要的新发现就是MRI检查所用的对照药物Gadolinium具有潜在毒性。有肾功能问题病人应同他们的医师进行讨论。了解潜在的肾功能损害和保持足够的液体摄入量对骨髓瘤病人避免各种有害因素的影响至关重要。

其他器官损害

骨髓瘤细胞可以在骨髓或很多组织部位积聚，从而导致一系列并发症。

● 神经系统损害-骨髓瘤病人神经组织由于骨髓瘤蛋白抗神经系统的一种直接抗体作用或淀粉样纤维沉积而导致功能受损。上诉因素可导致周围神经病变，要注意与其他原因导致的神经病变进行区别，例如糖尿病。由于骨髓瘤病人感染的易感性，神经组织的病毒感染十分普遍，尤其是水痘带状疱疹和Bell′s脑瘫。

● 浆细胞瘤-无论是骨骼还是软组织，浆细胞瘤都可以造成神经，脊髓甚至脑组织的压迫和移位。这种压迫是一种医学上的急症，需要立即应用大剂量类固醇治疗，放疗或神经外科手术。

● 感染-感染的易感性是除骨病以外骨髓瘤病人最重要的特征。感染易感性的具体机制尚不完全清楚。骨髓瘤存在的活跃的骨髓瘤细胞可以导致正常的免疫功能受损，包括正常的抗体的产生，受损的T淋巴细胞功能，激活但是异常的单核细胞和巨噬细胞功能。一些研究发现，激活的巨噬细胞释放的一种因子可以增强骨髓瘤的活性，抑制正常免疫球蛋白的产生以及T淋巴细胞功能。

骨髓瘤病人易于感染病毒和细菌，如肺炎球菌。然而，由于粒细胞缺乏，高剂量化疗的影响以及局部置入导管，骨髓瘤病人在治疗过程中可以发生任何一种细菌，真菌和机会性感染。

骨髓瘤的类型

单克隆蛋白的类型引人而异。最常见的